Ιατρική ένωση θαλιδομίδης

Η θαλιδομίδη, ένωση στην ιατρική αρχικά χρησιμοποιήθηκε ως ηρεμιστικό και αντιεμετικό μέχρι την ανακάλυψη ότι προκάλεσε σοβαρές δυσπλασίες του εμβρύου. Το Thalidomide αναπτύχθηκε στη Δυτική Γερμανία στα μέσα της δεκαετίας του 1950 και βρέθηκε να προκαλεί υπνηλία και ύπνο. Το φάρμακο φάνηκε να είναι ασυνήθιστα ασφαλές, με λίγες παρενέργειες και μικρή ή καθόλου τοξικότητα ακόμη και σε υψηλές δόσεις. Περαιτέρω δοκιμές αποκάλυψαν ότι η θαλιδομίδη ήταν ιδιαίτερα κατάλληλη για την ανακούφιση της ναυτίας και άλλων συμπτωμάτων που σχετίζονται με την πρωινή αδιαθεσία σε έγκυες γυναίκες. Οι δυνητικά επιβλαβείς επιδράσεις του φαρμάκου στα έμβρυα ορισμένων θηλαστικών δεν αναγνωρίστηκαν κατά τη διάρκεια της δοκιμής.

Τερατογόνες επιδράσεις

Η θαλιδομίδη κυκλοφόρησε στην αγορά ως θεραπεία για πρωινή αδιαθεσία σε περισσότερες από 40 χώρες από το 1958. Διαπιστώθηκε σύντομα ότι έχει τερατογόνες επιδράσεις - προκαλώντας σοβαρές δυσπλασίες σε βρέφη που γεννήθηκαν από μητέρες που είχαν πάρει το φάρμακο κατά την πρώιμη εγκυμοσύνη. Αυτά περιελάμβαναν φωκομέλια («άκρα σφράγισης», στα οποία τα μακρά οστά στα χέρια και τα πόδια δεν αναπτύσσονται) και άλλες παραμορφώσεις όπως απουσία ή δυσπλασία του εξωτερικού αυτιού, ελαττώματα σύντηξης του οφθαλμού και απουσία φυσιολογικών ανοιγμάτων του γαστρεντερικός σωλήνας. Τα έμβρυα είναι ευάλωτα στις επιδράσεις του φαρμάκου μόνο κατά την περίοδο από 27 έως 40 ημέρες μετά τη σύλληψη, αλλά το φάρμακο προκάλεσε ωστόσο παραμορφώσεις σε περίπου 5.000 έως 10.000 βρέφη. Όταν τα αποτελέσματα αυτά έγιναν γνωστά, η θαλιδομίδη αποσύρθηκε από την αγορά το 1961–62. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) καθυστέρησε να εγκρίνει τη θαλιδομίδη, οπότε δεν διανεμήθηκε ποτέ για κλινική χρήση εκεί.

Για πολλά χρόνια ο μηχανισμός με τον οποίο η θαλιδομίδη προκάλεσε γενετικές ανωμαλίες στον άνθρωπο δεν ήταν πλήρως κατανοητός. Στα τέλη της δεκαετίας του 1950 οι γιατροί και οι φαρμακολόγοι υποψιάστηκαν λίγο ότι η θαλιδομίδη θα μπορούσε να προκαλέσει παραμορφώσεις σε ένα έμβρυο. Το ζήτημα περιπλέχθηκε επίσης από το γεγονός ότι η θαλιδομίδη είναι επιβλαβής μόνο σε συγκεκριμένους χρόνους στην ανάπτυξη του εμβρύου του ανθρώπου. Στη δεκαετία του 1990 οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι η θαλιδομίδη ήταν ένας ισχυρός αναστολέας της αγγειογένεσης (σχηματισμός αιμοφόρων αγγείων). Στις αρχές της δεκαετίας του 2000, οι ερευνητές που ερευνούσαν τις επιδράσεις της θαλιδομίδης στην ανάπτυξη των άκρων στα έμβρυα των νεοσσών έδειξαν ότι η αναστολή της αγγειογένεσης του φαρμάκου συνέβαλε στην παραμόρφωση των άκρων κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης του εμβρύου. Διαπίστωσαν επίσης ότι η έκθεση των εμβρύων στη θαλιδομίδη είχε ως αποτέλεσμα την προσωρινή αναστολή της ανάπτυξης αγγείων σε ορισμένους ιστούς του αναπτυσσόμενου νεοσσού, αλλά προκάλεσε μόνιμη απώλεια αγγείων σε άλλους ιστούς. Το εάν τα έμβρυα πέθαναν ή επιβίωσαν με ελαττώματα των άκρων εξαρτώνται κυρίως από το χρόνο έκθεσης σε φάρμακο. Η επιλεκτικότητα των ιστών και ο χρόνος χορήγησης φαρμάκου ήταν ύποπτοι για τους βασικούς παράγοντες που οδήγησαν στη μεταβλητότητα και την έκταση της δυσπλασίας που παρατηρήθηκε σε ανθρώπους που γεννήθηκαν με ελαττώματα άκρων που σχετίζονται με θαλιδομίδη στα τέλη της δεκαετίας του 1950 και στις αρχές της δεκαετίας του 1960.

Η θαλιδομίδη συνδέεται με μια πρωτεΐνη γνωστή ως cereblon, η οποία συνήθως είναι ενεργή κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης. Αν και ο ακριβής ρόλος του cereblon στην ανάπτυξη δεν είναι καλά κατανοητός, η έρευνα έχει δείξει ότι η δέσμευσή του με τη θαλιδομίδη οδηγεί σε ανωμαλίες στην ανάπτυξη των πτερυγίων και των άκρων στα έμβρυα ψαριού και των νεοσσών, αντίστοιχα. Δεν είναι σαφές εάν οι ανασταλτικές δράσεις του φαρμάκου στην αγγειογένεση και η δέσμευσή του στην εγκεφαλική δράση συνεργάζονται στην παραγωγή ελαττωμάτων των άκρων.